Доказательная Медицина » Доказательная медицина: Оценка вмешательств

Доказательная медицина: Оценка вмешательств

Доказательная медицина: оценка лечебных и профилактических вмешательств

В.В. Власов, д-р мед. наук, проф., президент Общества специалистов доказательной медицины

О.Ю. Реброва, д-р мед. наук, председатель Московского отделения Общества специалистов доказательной медицины

Источник: Журнал "Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза. 2010. № 4."

Продолжаем серию публикаций по доказательной медицине. Одним из способов получения информации об эффективности того или иного лечебного вмешательства является использование электронных баз данных, например MEDLINE. Как врачу оценить, насколько качественно проведено описываемое в статье исследование и насколько убедителен полученный результат? В предлагаемом материале приводятся критерии, в соответствии с которыми врач сможет выбрать из многочисленных исследований те, которые отвечают требованиям качества, являются доказательными и надежными для использования в работе.


Решение о лечебном вмешательстве основывается на знаниях о том, что то или иное вмешательство позволяет предотвращать неблагоприят­ные исходы у определенной группы больных. Профилактические вмеша­тельства отличаются от лечебных тем, что при первичной профилактике болезнь еще отсутствует и целью такой профилактики является предотвра­щение заболевания.

Сведения о том, как вмешательство изменяет исходы болезни, можно получить из исследований разного типа, или дизайна.

Типы исследований и иерархия доказательств

Оценить эффективность вмешательства можно только в сравнении с естественным течением болезни (без применения какого-либо вмеша­тельства) или другим способом лечения. Поэтому наименее доказательны описания серий случаев без контрольной группы.

В когортном исследовании ведется наблюдение за больными, полу­чающими разное лечение. Результатом такого исследования может быть указание на преимущество одного способа ведения больного над другим. Основной проблемой данного типа исследований является то, что больные сравниваемых групп часто бывают несопоставимы, различаясь тяжестью болезни, ее формой или сопутствующими заболеваниями. Прежде всего, от­личия в ведении могут быть связаны с выбором тактики лечения в соответ­ствии с тяжестью состояния больного. Вследствие этого результаты иссле­дования оказываются крайне ненадежными и не позволяют достоверно связать исходы с применяемым лечением.

При проведении исследования "случай - контроль" выделяются группы пациентов с разными исходами (основная группа -"случаи", группа сравнения-"контроли"), затем анализируется, какое лечение они получали. Эти исследования очень важны в силу того, что их можно проводить опера­тивно, используя уже имеющиеся в клинике данные, но они еще более, чем когортные, подвержены смещениям (систематическому искажению оценки истинной величины эффекта).

Наиболее убедительные доказательства дают сравнительные про­спективные испытания, в которых для повышения объективности оценки вмешательств применяются маскирование ("ослепление") пациентов и вра­чей и рандомизация (случайное распределение пациентов по группам). Также данный вид исследований называют рандомизированными клиниче­скими испытаниями (далее - РКИ). Ниже мы рассмотрим основной и самый простой случай РКИ1 - проспективные испытания в параллельных группах. Возможны и другие дизайны РКИ - перекрестные, кластерные и т. д. Их ре­зультаты анализируются с помощью специальных статистических методов, в них возможны несколько особые ошибки, но конечные показатели и их интерпретация примерно те же.

Основные свойства качественного сравнительного испытания

Сравнительное испытание должно обладать рядом свойств, наиболее важными из которых являются:

  • ясная цель исследования
  • наличие контрольной группы 
  • ясные критерии выбора (включения и исключения) пациентов для уча­стия в исследовании
  • правильно проведенная рандомизация пациентов в сравниваемые группы "маскирование" вмешательства как от пациентов, так и от врачей ("ослепление")
  • слепая оценка исходов
  • оценка качества жизни пациентов
  • регистрация выбывания пациентов из исследования и анализ чувстви­тельности
  • корректная оценка величины эффекта, его статистической и клиниче­ской значимости  
  • правильная интерпретация анализа в подгруппах
  • достаточные объемы сравниваемых групп
  • регистрация осложнений и побочных эффектов лечения
  • практическая применимость вмешательства

Рассмотрим данные свойства подробнее.

Цель исследования

Целью клинического испытания медицинского вмешательства может быть:

  • выявление преимуществ нового метода над старым (superiority)
  • доказательство клинической эквивалентности нового и старого мето­дов (equivalence) - большинство клинических испытаний
  • доказательство не меньшей эффективности нового метода по отноше­нию к старому (non-inferiority).

Необходима ясная постановка цели исследования. В зависимости от за­явленной цели могут быть оценены правильность структуры исследования и методы анализа данных.

Наличие контрольной группы

Основной критерий качества исследования - понятная организация его проведения. В исследовании обязательно должны присутствовать "опытная" группа (пациенты, получающие изучаемое лечение) и "контрольная" группа (пациенты, получающие плацебо или иное вмешательство сравнения). Срав­нение этих групп в начале исследования (с доказательством их эквивалент­ности) и в конце исследования (с доказательством наличия эффекта) позво­ляет оценить эффект вмешательства. В случае, если такое сравнение отсутствует, оценить эффект изучаемого лечения невозможно, следовательно статью (отчет), описывающую исследование, проведенное таким способом, следует считать бесполезной. К сожалению, имеется множество публикаций, в которых данное требование не соблюдается. Чем более "экзотические" средства лечения применяются (магнитные поля, лазеры, воздействия на "биологически активные точки", гипербарическая оксигенация или гипоксия, иглоукалывание), тем реже встречается правильная организация испытания.

Критерии включения и исключения из исследования

Нередко критерии включения и исключения пациентов из исследова­ния не приводятся в публикациях. Если данные критерии не ясны, читатель-врач не знает, можно ли описанных пациентов рассматривать как похожих на его собственных. Нередко производители лекарств, для того чтобы по­казать преимущества своего продукта, проводят испытания на таких груп­пах пациентов, у которых эффект лечения максимален. Например, у специ­ально подобранных пациентов препараты для лечения ожирения показывают высокую эффективность, что фиксируется в исследованиях, между тем на практике оказывается, что их использование вызывает лишь разочарование, в итоге в довольно короткий срок данные препараты за­прещают к употреблению по причине неблагоприятного соотношения ри­ска и пользы.

Критерии включения и исключения должны быть ясными и реалистич­ными. Только в таком случае будет достигнута рациональная обобщаемость результатов исследования - возможность распространить их на широкий спектр больных, а не на отдельные, искусственно образованные подгруппы.

Рандомизация

Рандомизация (от англ. random - случайный) - случайное распределе­ние пациентов, включенных в исследование после применения критериев включения и исключения, по исследуемым группам. Рандомизация может осуществляться разными методами. Наиболее часто она проводится путем генерации случайных чисел с помощью компьютерных программ, затем по результатам генерации выполняется распределение по группам. Заметим, что не является рандомизацией распределение по группам "через одного", "по дате поступления" и т. п.

С помощью рандомизации могут быть сформированы не только две, но и три и более групп, а также (в случае необходимости) группы определенно­го соотношения объема (например, 1 : 2 или 1 : 3) и т. д.

Основная цель рандомизации - создание одинаковых (сопоставимых в начале исследования) групп для изучаемого вмешательства и для кон­трольного (с использованием плацебо). Одновременно с этим важной це­лью рандомизации является сокрытие получаемого лечения, поэтому ме­тод и результат рандомизации должны быть скрыты от участников испытания.

В отчетах (публикациях) об РКИ должно быть не только указано на то, что рандомизация проведена, но описано, каким именно способом это было сделано. Если при чтении статьи возникает сомнение в наличии ран­домизации либо не описан способ ее проведения, такую публикацию следу­ет считать некачественной и недоказательной.

Эффективность РКИ была доказана в 1948 г., но до конца XX в. вмеша­тельства сначала испытывали без контроля, на нескольких пациентах. В ре­зультате складывалось впечатление об эффективности вмешательства, поэ­тому его долго не подвергали хорошему контролируемому испытанию. Из-за плохо проведенных первичных испытаний множество пациентов под­вергались "лечению", которое позднее, при правильной проверке, оказыва­лось неэффективным, например, лигирование внутренней грудной артерии, иммуностимуляция левамизолом, иглоукалывание и лечение гомеопатиче­скими средствами. Список можно продолжить на нескольких страницах.

Если при чтении статьи возникает сомнение в наличии рандомизации либо не описан способ ее проведения, такую публикацию следует считать некачественной

Маскирование вмешательства

Применение "слепого" метода - важнейший признак доброкачествен­ного исследования лечебного вмешательства. Желательно, чтобы суть при­менявшегося лечения (т. е. принадлежность пациента к той или иной иссле­дуемой группе) не была известна не только самому пациенту, но и врачам, проводящим вмешательство и оценивающим его эффект. Такое исследова­ние называется "двойным слепым".

Оценка важных исходов

При изучении лечения и профилактики заболеваний ту часть риска не­благоприятного исхода, которая устраняется применением изучаемого вмешательства, называют эффективностью лечения (effectiveness). В экспе­рименте, т. е. в строгих условиях клинического испытания, оценивается аспект эффективности, называемый действенностью вмешательства (efficacy). В клинической практике по различным причинам эффективность вмешательства обычно бывает меньше действенности.

Вмешательство должно оцениваться по существенному, лучше - самому существенному нежелательному исходу. Например, противодиабетическое лечение не может быть оценено вполне по стойкости и величине гипоглике-мического эффекта или по снижению частоты дистрофии сетчатки. В первую очередь нужно знать, что происходит со смертностью. Самый сильный гипо-гликемический эффект перечеркивается небольшим увеличением смертно­сти, а искомое снижение холестерина может приводить к увеличению смерт­ности от другой патологии. К сожалению, подмена "конечных" результатов "промежуточными" (так называемыми суррогатными) исходами - снижени­ем гликемии, холестеринемии, артериального давления - весьма распро­странена. Основная причина представления суррогатных исходов вместо клинически важных состоит в том, что последние значительно труднее по­лучить и трудно измерить. Исследователи пишут о том, что удалось изменить в отведенные на исследование сроки, а не о том, что действительно важно для больных.

Часто правильно организованное РКИ не выявляет различий между сравниваемыми методами лечения, и такой отрицательный (с точки зрения авторов исследования) результат может быть очень важен и полезен для практических врачей, поскольку позволит не вводить в свою практику но­вый метод лечения.

Часто правильно организованное РКП не выявляет различий между сравниваемыми методами лечения, и такой результат может быть очень важен для врачей, поскольку позволит не вводить в свою практику новый метод лечения

Оценка качества жизни

Использование только "самых главных" критериев эффективности вме­шательства (снижение смертности, ивалидизации, частоты осложнений и др.) может приводить к противоположным проблемам, хотя и менее серьезным. Иногда лечением можно достигнуть снижения смертности, но такой ценой, что не все пациенты на это согласятся. Так, в онкологии при­менение более агрессивных новых схем химиотерапии сопровождается нередко весьма умеренным увеличением продолжительности жизни (на 1 -4 месяца), между тем данное лечение переносится очень тяжело и за­траты на него велики. Побочные эффекты могут сделать лекарство худшим, чем болезнь. В конце концов, лечение проводится не для того, чтобы полу­чить изменение показателей, даже "главных", а для того, чтобы достичь желаемых пациентом целей.

Существуют специальные приемы измерения того, как медицинские вмешательства влияют на качество жизни пациентов.

Инструменты для оценки качества жизни представляют собой обычно сложные шкалы. Итоговая оценка получается суммированием разнообраз­ных сведений (о настроении, состоянии дыхания, способности принять ван­ну самостоятельно и т. д.). Несмотря на то, что многие шкалы выглядят на первый взгляд очень простыми, их разработка достаточно сложна. Лучше, если исследователи используют стандартизованные и специализирован­ные для изучаемой болезни шкалы.

Наиболее полная оценка влияния лечения на качество жизни получает­ся путем вычисления продолжительности жизни после лечения, скорректи­рованной на ее качество. Предполагается, что есть шкала, на которой нулю соответствует смерть, а единице - здоровая жизнь. Тогда можно год жизни, например, с параплегией, приравнять к шести месяцам здоровой жизни. В результате качество жизни умножается на ее продолжительность, и окон­чательный итог можно выразить одной цифрой в единицах QALY (quality adjusted life years - годы жизни, скорректированные на качество). Этот при­ем применяется все шире, в особенности в том случае, когда нужно еще бо­лее усложнить анализ - ввести в рассмотрение цену вмешательства.

Выбывание пациентов из исследования

"Потеря" пациентов по ходу исследования - распространенный недо­статок исследований. В результате таких потерь конечные цифры успешно­сти лечения могут быть существенно искажены. В статье должны быть при­ведены разнообразные сведения о пациентах, которых удалось отследить до конца, и о пациентах, которые выбыли из исследования. Если результаты у выбывших пациентов отличаются от результатов у отслеженных пациен­тов или если потеряно более 20% пациентов, можно ожидать больших ис­кажений. Для проверки надежности результата есть верный, но грубый ме­тод. Предположим, что все выбывшие пациенты имели неблагоприятный исход (например, умерли). Если пересчет оригинальных авторских данных покажет, тем не менее, преимущество нового метода, то можно поверить, что этот метод действительно лучше. Такой способ проверки называют"сце-нарием худшего исхода".

Часть больных могут отказываться от назначенного лечения или по другим причинам подвергаться необходимому, но не запланированному в испытании на основании рандомизации лечению. Соответственно, возни­кает проблема - в какую группу таких больных относить? Существуют не­сколько основных решений этой проблемы.

Можно пациентов, которые не получили лечения, положенного по ран­домизации, анализировать в зависимости от полученного лечения (as treated). Недостаток этого анализа состоит, в частности, в том, что перехо­дить на "обычное лечение" могут преимущественно пациенты с большей тя­жестью болезни, и чаще это происходит при применении более инвазивного метода лечения. Соответственно, исходы "обычного лечения" могут быть ухудшены, а нового - выглядеть лучше, чем они есть на самом деле. Иногда бывает наоборот: когда инвазивное лечение кажется "необходимым", пациент отказывается от лечения, доставшегося при рандомизации. Например, по­скольку высокодозная химиотерапия в середине 1990-х гг. выглядела как са­мый эффективный способ лечения рака молочной железы, многие пациенты искали пути к ее получению, несмотря на то, что испытания еще не дали убе­дительных результатов. В 1999 г. выяснилось, что у такого лечения - крайне тяжелого для пациенток - нет преимуществ перед другими методами.

Другой вариант решения проблемы - не включать пациентов, прекра­тивших экспериментальное лечение, в контрольную группу, также не вклю­чать пациентов из контрольной группы, перешедших на испытываемое ле­чение, т. е. просто исключить данные случаи из анализа. Данный метод называется анализом в соответствии с выполнением протокола (per protocol). Но он также не безупречен, поскольку, например, побочные эф­фекты могут быть более выражены у более тяжелых больных и их исключе­ние изменит исходы в группе экспериментального лечения. В группе плацебо случаев непереносимости лечения обычно меньше. Следовательно, результат лечения новым методом при таком подходе будет преувеличен.

Наиболее правильный метод анализа при выбывании пациентов - в со­ответствии с назначением по результатам рандомизации (intention to treat analysis, ITT). При таком анализе исходы лечения рассматривают у больных в группах, выделенных при рандомизации, независимо от того, какое лече­ние они фактически получили. Сегодня этот метод анализа является обще­принятым. Главное его достоинство в том, что он моделирует реальную практику. Ведь врач выбирает лечение в настоящий момент, не зная точно, как придется вести больного завтра, но для врача желательно знать, что с точки зрения перспективы больного, независимо от того, сможет ли он регулярно принимать лекарство, выбор на данный момент правилен.

В статье должны быть приведены разнообразные сведения о пациентах, которых удалось отследить до конца, и о пациентах, которые выбыли из исследования

Величина эффекта, его статистическая и клиническая значимость

При анализе публикации следует определить, не представляются ли ав­торами статистически значимые, но малые различия сравниваемых групп как клинически значимые. Статистически значимо то, что действительно существует с высокой вероятностью. Обычно это обозначается как уровень статистической зависимости "р < 0,05", что означает: отсутствие различий сравнимых групп имеет низкую вероятность - меньше 5%. Клинически зна­чимо то, что величиной своего эффекта (например, величиной снижения смертности) убеждает врача в необходимости изменить свою практику в пользу нового образа действий.

Для выражения результата вмешательства, величины эффекта, исполь­зуют несколько показателей. Для их вычисления составляется таблица с данными по шаблону, приведенному в таблице.

Таблица для вычисления относительных показателей эффекта вмешательства

ЛечениеНеблагоприятный исходВсего
НаблюдалсяОтсутствовал
ПрименялосьАВА + В
Не применялосьСDC + D

Способы вычисления относительных показателей эффекта вмеша­тельства:

Риск при проведении лечения = А / (А + В).

Риск при отсутствии лечения = С / (С + D).

Абсолютное снижение риска (absolute risk reduction, ARR) = С / (С + D) -- А / (А + В).

Относительный риск (RR) = [А / (А + В)] / [С / (С + D)].

Различие риска (снижение относительного риска) (RR reduction, RRR) = = 1 - RR.

Число пациентов, подвергаемых лечению на один предотвращенный неблагоприятный исход (ЧПЛП, number needed to treat, NNT) = 1 / ARR.

Величина каждого относительного показателя должна оцениваться не сама по себе, а в связи с ее доверительным интервалом (далее - ДИ). Если ДИ для RR включает единицу или ДИ для ARR включает ноль, это означает, что эффект лечения статистически не значим.

Пример: расчет относительных показателей эффекта вмешательства:

ЛечениеНеблагоприятный исходВсего
НаблюдалсяОтсутствовал
Новый препарат595100
Стандартный препарат1090100

Риск при проведении лечения новым препаратом = 5/100 = 0,05. Риск при проведении лечения стандартным препаратом = 10/100 = 0,10. Абсолютное снижение риска (ARR) = 0,10- 0,05 = 0,05. Относительный риск (RR) = 0,05/0,10 = 0,5.

Различие риска (снижение относительного риска) (RRR) =1-0,5 = 0,5 Число пациентов, подвергаемых лечению на один предотвращенный неблагоприят­ный исход (ЧПЛП или NNT) = 1 /0,05 = 20.

Если разница в исходах лечения статистически не значима, следует обра­тить внимание на величину различий. Если она мала, то не важно, есть или нет статистическая значимость различия. Если же она велика, то следует ждать, когда будут проведены дополнительные исследования, подтверждающие большой эффект, который, возможно, есть лишь следствие случайной ошибки.

Показатели риска и относительного риска дают примерно одинаковую ин­формацию о частоте изучаемого исхода и о соотношении частоты при изучае­мом вмешательстве и в контроле (вмешательстве сравнения). Показатель RR приводят чаще всего, он интуитивно понятен, но надо помнить, что снижение относительного риска в три раза может означать его снижение с 0,3 до 0,1%.

Абсолютное снижение риска лучше всего отражает ту пользу, которую дает метод, и с наименьшими искажениями. Этот показатель иногда называ­ют терапевтической полезностью (therapeutic benefit).

С точки зрения перспективы применения метода лечения удобен показа­тель ЧПЛП. Он переводит величину снижения риска в число больных, кото­рое надо лечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход. Это са­мый наглядный показатель, рекомендуемый для использования врачами и при объяснении больным сравнительной эффективности вмешательств. Для методов лечения в клинике, которые принято считать стоящими исполь­зования, этот показатель составляет обычно десятки пациентов (которых не­обходимо лечить, чтобы избежать одного неблагоприятного исхода или осложнения). При сопоставлении исходов применения двух вмешательств ЧПЛП выражается числом пациентов, которое надо лечить, чтобы предотвра­тить один неблагоприятный исход, по сравнению с контрольным (старым) методом лечения. В испытаниях с более легкими больными, более редкими исходами ЧПЛП тем больше, чем реже предотвращаемый исход.

Для многих методов профилактики заболеваний, например питания со сниженным содержанием холестерина для профилактики атеросклероза, ЧПЛП составляет многие сотни людей, питающихся таким образом в течение десятилетий. Именно этим объясняется скептическое отношение врачей к предлагаемым новым методам профилактики атеросклероза, в то время как некоторые группы населения проявляют по отношению к ним энтузиазм.

При какой величине ЧПЛП лечение можно считать целесообразным? Этот порог зависит от многих переменных: опасности осложнений, которые

наступят, если не проводить лечение; стоимости лечения этих осложнений; тяжести и частоты осложнений самого лечения; отношения пациентов к данного вида осложнениям.

Анализ в подгруппах

Нередко результаты клинических испытаний анализируют по отдельно­сти для подгрупп испытуемых, например, отдельно для мужчин и женщин, отдельно для пожилых людей, отдельно для пациентов, имеющих сопутству­ющее заболевание. Если такой анализ показывает, например, что у пожилых мужчин эффект лечения особенно велик, это дает основания для планирова­ния исследований эффективности препарата именно у таких больных.

К сожалению, часто данный анализ применяют после того, как испыта­ние завершено и не выявило ожидаемого эффекта. Тогда в попытке добиться доказательства эффективности вмешательства пытаются разделить пациен­тов на разнообразные подгруппы и посмотреть, нет ли статистически значи­мого эффекта в какой-то из групп. Это типичный пример некорректного об­ращения с экспериментальными данными. Многократно было показано, что таким образом выявляется эффективность вмешательства, которой в дей­ствительности нет, - она связана чаще всего с систематическими ошибками или просто со случайностью. Например, в испытаниях электронных дефи­брилляторов обнаруживалось, что они снижают смертность у пациентов в возрасте до 60 лет и старше 70 лет, что, конечно, очевидный нонсенс. В дру­гом исследовании гипотензивный препарат не снижал смертности у участ­ников исследования. Однако, затем исследователи выделили группы по воз­расту и полу и обнаружили, что препарат снижает смертность у пожилых женщин. Анализ в подгруппах настолько обманчив, что к нему принято от­носиться как к вероятно ошибочному. Сформулированные правила2, одно из которых - принимать во внимание только результаты анализа в подгруппах, которые были запланированы до начала исследования, не гарантируют на­дежности. Правильнее полагать, что если эффект отсутствует у всех участни­ков исследования, то его нет и в отдельных подгруппах.

Как правило, результаты анализа в подгруппах не могут рассматривать­ся как доказательства эффективности (или неэффективности) вмешатель­ства в аналогичной группе, пока это не будет подтверждено в специально организованном исследовании.

Иногда разработчики лекарств специально проводят исследование на малом числе пациентов, чтобы заявить: статистически значимой разницы между признанным эффективным вмешательством и предлагаемым
ими новым вмешательством нет

Объемы групп

Иногда разработчики лекарств специально проводят исследование на малом числе пациентов, чтобы заявить: статистически значимой разницы между признанным эффективным вмешательством и предлагаемым ими новым вмешательством нет. Этот распространенный обман врачи должны уметь распознавать. Проведение исследования с низкой статистической мощностью (неспособностью определить различия из-за малой выборки) гарантирует невыявление различия методов лечения, но не доказывает, что различия не существуют на самом деле. Не исключено, что при включении еще 20 или 200 пациентов статистически незначимая разница в результатах лечения сравниваемыми методами стала бы значимой.

Оценить достаточность числа пациентов в исследовании эквивалент­ности вмешательств можно с помощью многочисленных бесплатных интернет-калькуляторов3. Если в статье указана численность пациентов меньше необходимой, существующий эффект лечения может не обнаружи­ваться. В хорошо спланированном исследовании необходимое число па­циентов, исходя из предполагаемой величины эффекта и заданной вероят­ности ошибок, должно быть рассчитано заранее, использоваться при планировании исследования и быть обосновано в разделе "методы" статьи.

Побочные эффекты и осложнения

Одним из способов исследования методов лечения является изучение побочных эффектов. Иногда побочные эффекты могут быть определены, оценены по тяжести и частоте одновременно с испытанием лечебного эф­фекта. Но не во всех случаях это возможно сделать. Побочные эффекты, свя­занные с основным действием лекарства, возникают часто, и их легко заре­гистрировать. Большинство же побочных эффектов возникают относительно редко, поэтому в РКИ, в которых участвуют в лучшем случае тысячи, а обыч­но - лишь сотни пациентов, выявить события, возникающие с частотой ме­нее 3-5%, затруднительно. Например, в группе вмешательства наблюдается б инфарктов, а в группе сравнения - 3. Это означает большое относительное учащение (в 2 раза!), но количество событий мало, и статистический анализ покажет, что различие не превышает случайно возможного.

Поэтому побочные эффекты изучают и другими, отличными от РКИ, спо­собами. Например, путем проведения исследования "случай - контроль" или в ходе наблюдения за повседневной практикой. Последнее представляет со­бой накопление сообщений врачей о неблагоприятных побочных эффектах в национальных базах данных. Если некоторое событие в ходе применения определенного лекарственного препарата возникает чаще, чем этого можно было ожидать случайно, его анализируют, при необходимости публикуют предупреждения врачам и пациентам, а органы надзора за оборотом лекар­ственных средств принуждают фармацевтические компании размещать на упаковках препарата предупреждения о возможных опасных осложнениях. Создание регистров сообщений о побочных эффектах - трудное занятие, по­скольку осложнения при медицинских вмешательствах связаны, в первую очередь, с ответственностью за них медицинского работника. Не удивитель­но, что медицинские работники не всегда сообщают о возникших осложне­ниях. Как показывают исследования, основанные на учете осложнений, на настоящий момент в США ятрогенные осложнения возникают не реже чем в 2-3% случаев медицинских вмешательств. Даже такая частота позволяет сделать вывод о том, что в США от осложнений, связанных с медицинскими вмешательствами, погибает больше людей, чем в дорожных авариях.

В России сведения о побочных эффектах лекарственной терапии соби­раются в базе данных, ведущейся Росздравнадзором. К сожалению, эта прак­тика находится пока в зачаточном состоянии, и поэтому следует опираться на данные о безопасности из зарубежных источников, прежде всего FDA4.

Большинство побочных эффектов возникают тносительно редко, поэтому выявить их в рамках РКИ, где участвуют, как правило, лишь сотни пациентов, весьма затруднительно
В России сведения о побочных эффектах лекарственной терапии собираются в базе данных, ведущейся Росздравнадзором

Практическая применимость результатов исследования

Для того чтобы решить, стоит ли применять новое вмешательство, вра­чу необходимо:

  • убедиться в том, что метод хорошо описан и его можно воспроизвести
  • оценить, насколько предлагаемые средства доступны (хотя бы в финан­совом отношении)
  • уяснить биологические и клинические основания проведенного иссле­дования
  • понять, соответствуют ли пациенты, включенные в исследование, ре­альным пациентам собственной клинической практики.

Для многих врачей составляет проблему сам принцип переноса "стати­стических данных" на отдельного пациента. Так, например, они предполага­ют, что, если лечение приводит к выздоровлению так же, как плацебо, в 50% случаев, то лечение полезно для 5 пациентов из 10, и в таком же соотноше­нии находится польза от плацебо. Это грубая ошибка. В действительности такие сведения ясно говорят о том, что данное лечение бесполезно, плаце­бо же является бесполезным по определению (если только не считать об­ман пользой).

Повседневная практика отличается от "стерилизованных" условий кли­нического испытания. После испытания лечения на относительно однород­ной совокупности пациентов (что иногда называют "объяснительным испы­танием", т. е. проведенным для измерения лечебного эффекта) стараются провести испытание на группах пациентов, не подобранных в соответствии с жесткими требованиями. То есть создаются менее строгие условия вклю­чения в исследование, имитируется ситуация, наиболее часто встречающа­яся в практике врача. В отличие от объяснительного, данный вид испытания называют прагматическим, подчеркивая, что его результаты лучше отража­ют то, что имеет место в повседневной практике.

Проведение РКИ в продуманных и ясно описанных условиях - залог того, что результаты исследования можно использовать и при изменении обстоятельств, в которых данное исследование проводилось, например в другой стране, другом типе больницы. Общим правилом для решения во­проса о применимости результатов клинического испытания является сле­дующее: только в случае ясного и значительного отличия условий клиниче­ского испытания от условий конкретной врачебной практики следует считать его результаты неприменимыми.

Данные хорошо организованных РКИ существуют пока не для всех при­меняемых в медицине методов лечения. Немало медицинских вмеша­тельств используется на основании "неписаных" правил, таких как: "метод давно применяется", "хорошо себя зарекомендовал" и т. д. Так, во многих странах, в т. ч. в России, лекарства допускаются к применению без доказа­тельств действенности, полученных в РКИ. Применительно к нелекарствен­ным вмешательствам ситуация еще более усугубляется.

По мере осознания порочности укоренившейся практики некоторые страны приступили к ревизии ранее выданных разрешений на лекарствен­ные средства и нелекарственные вмешательства. Так, в Австралии и Италии в 1999-2000 гг. фирмы, представляющие производителей лекарств, должны были в течение короткого времени представить в разрешительные органы сведения, доказывающие эффективность и безопасность их препаратов для перерегистрации в национальных программах финансирования.

Если в существующих базах данных5 врач не может найти статьи, описыва­ющей испытание интересующего его метода лечения на высоком методиче­ском уровне, в первую очередь следует убедиться в том, что таких исследова­ний действительно нет: проверить, правильно ли проводился поиск информации, все ли основные источники информации использовались (MEDLINE, Cochrane Library), правильно ли составлен запрос.

Только убедившись в отсутствии рандомизированных клинических ис­пытаний, следует переходить к методически несовершенным исследовани­ям. Их всегда больше, но они менее убедительны и более однозначны. При чтении таких статей важно помнить о том, что подобными исследованиями обосновывались в свое время виды лечения, оказавшиеся в последующем совершенно неэффективными.

После испытания лечения на относительно однородной совокупности пациентов стараются провести испытание на группах пациентов, не подобранных в соответствии с жесткими требованиями
  1. ^ Среди различных дизайнов (структур) исследования есть исследования без вмешательства (когортные, поперечные) и эксперимен¬тальные (с вмешательством) - подробнее о видах исследований см.: Власов В.В., Реброва О.Ю. Доказательная медицина: формулировка актуального клинического вопроса, иерархия доказательств, источники информации  Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза. 2010. № 1. С. 66-72.
    В случае, если экспериментальные исследования проводятся для оценки эффекта вмешательства, их называют испытаниями (trials). В документах, регламентирующих испытания в целях регистрации лекарств (GCP), используется только термин "исследования", хотя подразумеваются в основном "испытания".
  2. ^ Lagakos S.W. The Challenge of Subgroup Analyses - Reporting without Distorting  N Engl J Med 354; 1667-1669.
  3. ^ Sample  size  calculators:   http://www.dssresearch.com/toolkit/sscalc/size_a2.asp;   http://www.macorr.com/ss_calculator.htm;
    http://department.obg.cuhk.edu.hk/ResearchSupport/Sample_Size_EstPrev.asp и др.
  4. ^ FDA (U.S. Food and Drug Administration) - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов -
    правительственное агентство, подчиненное Министерству здравоохранения США - www.fda.gov.
  5. ^ Подробнее о поиске информации в англоязычных базах данных, в т. ч. MEDLINE, см.: Власов В.В., Реброва О.Ю. Доказательная медицина: поиск научно обоснованной информации  Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза. 2010. № 2. С. 44-51.
Теги:

This wiki is licensed under a Creative Commons 2.0 license
XWiki Enterprise 2.7-comsoft-5 - Documentation